來自德國的最新臨床研究發(fā)現(xiàn)，輝瑞/BioNTech聯(lián)合開發(fā)的新冠mRNA疫苗(BNT162b2)可能引發(fā)一種罕見的以T細胞為介導的自身免疫性肝炎。

自身免疫肝炎是由自身免疫反應介導的慢性進行性肝臟炎癥性疾病，其臨床特征為不同程度的血清轉(zhuǎn)氨酶升高、高γ-球蛋白血癥、自身抗體陽性，組織學特征為以淋巴細胞、漿細胞浸潤為主的界面性肝炎，嚴重病例可快速進展為肝硬化和肝衰竭。

以上研究4月21日刊發(fā)于肝病領(lǐng)域國際權(quán)威期刊《肝病學雜志》(Journal of Hepatology)上，作者單位包括德國弗萊堡大學醫(yī)學院、德國慕尼黑工業(yè)大學醫(yī)學院病理研究所、德國癌癥協(xié)會等。《肝病學雜志》2021年影響因子為25.083，是胃腸肝病領(lǐng)域排名第一的學術(shù)期刊。

新冠疫苗是遏制新冠大流行的關(guān)鍵，而輝瑞/BioNTech聯(lián)合開發(fā)的新冠mRNA疫苗(BNT162b2)則是目前全球接種人數(shù)最多的疫苗之一。值得注意的是，相比于滅活疫苗等傳統(tǒng)技術(shù)平臺開發(fā)的疫苗，mRNA疫苗則是在COVID-19大流行中才完成“首秀”，全球科學界仍在持續(xù)研究其在真實世界中的表現(xiàn)。

來自德國的這項臨床研究披露了一起接種2劑輝瑞mRNA疫苗出現(xiàn)的急性肝炎的雙峰發(fā)作(兩次接種后均發(fā)作)。這名男性患者今年52歲，除甲狀腺功能減退外無其他病史。

他在接種第一針mRNA疫苗10天后出現(xiàn)黃疸，肝功能檢查(LFT)顯示為急性混合性肝細胞/膽汁淤積性肝炎。接種25天，患者住院接受治療。

第一次接種41天后患者接種了第二針BNT162b2疫苗。第二次接種后20天患者出現(xiàn)疲勞、惡心等癥狀，實驗室檢測表明其出現(xiàn)急性混合性肝炎復發(fā)。在第二次接種后26天，患者被轉(zhuǎn)至三級醫(yī)療中心接受治療。

到底是什么引發(fā)了肝炎？研究人員對患者進行了血清學、聚合酶鏈反應(PCR)測試，排除了甲型、乙型、丙型或戊型肝炎病毒、巨細胞病毒(CMV)和Epstein-Barr病毒感染的可能。

自身免疫血清學檢測顯示，患者有輕度高球蛋白血癥、抗核抗體(ANA)，抗線粒體M2抗體(AMA-M2) 和抗平滑肌抗體呈臨界陽性，而LKM抗體檢測為陰性。隨后，研究者對患者進行肝臟組織活檢，發(fā)現(xiàn)患者的肝炎有中度淋巴漿細胞浸潤和小葉壞死和凋亡灶。

研究者表示，這名52歲患者的癥狀與自身免疫性肝炎表現(xiàn)存在一致。患者接受了每天9mg布地奈德的治療。布地奈德是一具有高效局部抗炎作用的糖皮質(zhì)激素。可查資料顯示，這種藥能夠增強內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞和溶酶體膜的穩(wěn)定性，抑制免疫反應和降低抗體合成。在治療后的幾周內(nèi)，患者的肝酶水平有所下降，開始好轉(zhuǎn)。

但是患者在接受治療39天后又復發(fā)了，研究者表示是由于布地奈德激素治療減量后導致的肝炎復發(fā)。于是繼續(xù)藥物治療，此后持續(xù)的肝功能檢查顯示，持續(xù)接受治療八周后患者恢復了正常，患者體內(nèi)的新冠病毒S蛋白特異性抗體沒有顯示出顯著波動。

此外，研究人員還在患者的肝臟組織中發(fā)現(xiàn)了T細胞和B淋巴細胞、巨噬細胞、粒細胞和漿細胞的浸潤。研究者表示，對照未患病者的肝臟組織，他們觀察到這名52歲患者肝臟內(nèi)免疫細胞增加了5.3倍。

值得注意的是，患者肝組織中的T淋巴細胞簇(CD8)是其免疫細胞中最豐富的，這與典型的自身免疫性肝炎有所不同。同時，這名患者的B細胞和漿細胞相對較低，而典型的自身免疫性肝炎則B細胞和漿細胞則更豐富。對不同免疫細胞亞群的肝實質(zhì)的空間分析，研究者發(fā)現(xiàn)患者的門靜脈周圍區(qū)域存在更廣泛的免疫細胞浸潤。雖然患者的B細胞和漿細胞主要在港臟門靜脈周圍區(qū)域富集，但(CD8)T淋巴細胞呈全小葉分布。值得注意的是，患者的細胞毒性(CD8)T細胞高度積累，而其他表達顆粒酶B的細胞的水平則保持不變。

接下來，研究者通過流式細胞儀深入分析了(CD8)T細胞的肝內(nèi)和外周的種群。患者肝內(nèi)(CD8)T細胞池顯示激活標志物 (CD38) 和組織駐留標志物 (CD103、CD69和CXC基序趨化因子受體6[CXCR6])富集。外周血中的(CD8)T細胞也表達CD38.研究者表示，有趣的是，患者在疫苗接種后沒有發(fā)生肝炎的情況下，其CD38表達(75.9%)明顯高于健康人的對照組(15.4%)。與外周血相比，患者肝內(nèi)(CD8)T細胞群中的新冠病毒S特異性(CD8)T淋巴細胞富集達3.4倍。

患者外周血中S特異性(CD8)T淋巴細胞的豐度是Epstein-Barr病毒特異性T細胞對照表位特異性T淋巴細胞的10.2倍。而且患者的CD38水平隨著接受布地奈德治療而降低。然而，當布地奈德治療期間發(fā)生復發(fā)時，新冠病毒S蛋白和其他細胞毒性標志物特異性(CD8)T細胞上的CD38表達又升高了，但使用了全身免疫抑制劑治療后恢復正常。

研究認為，從機制上講，這名52歲的患者癥狀不同于典型的自發(fā)性免疫性肝炎，后者通常與外周免疫球蛋白升高、漿細胞為主的浸潤和突出的界面性肝炎有關(guān)。在這一臨床案例中，雖然外周免疫球蛋白和肝內(nèi)B細胞和漿細胞的肝內(nèi)富集略有升高，但在細胞毒性(CD8)T細胞的水平上觀察到更顯著的相關(guān)性。包括疫苗引發(fā)的新冠病毒S特異性反應活化的細胞毒性(CD8)T細胞在患者肝臟中高度富集，以至于它們成為了患者肝內(nèi)最為富集的免疫細胞群。值得注意的是，這些新冠S特異性(CD8)T細胞的外周激活狀態(tài)與肝炎嚴重程度和引入免疫抑制治療后的臨床病程相關(guān)。

研究團隊認為，接種BNT162b2疫苗可能通過引發(fā)的細胞免疫機制引起免疫介導的肝炎。而這些結(jié)果暗示：T細胞是這種疫苗相關(guān)免疫性肝炎的關(guān)鍵致病性免疫細胞類型，這種肝炎是自身免疫性肝炎的一種新亞型。

標簽： 淋巴細胞 免疫細胞 布地奈德