中國的生物醫藥領域正在遭遇寒冬。

據統計，今年一季度，中國醫療健康領域投融資總金額299.97億元，環比下降37.46%，同比下降34%左右。而在資本市場，醫藥相關基金或指數跌幅基本都在三成以上，就連前幾年大火的創新藥賽道也不能免俗。

但就在稍顯冷清的投融資環境下，卻出現了一款創新藥可能支撐三家上市公司的奇特局面。7月末，思路迪第三次提交上市申請，讓上市已經半年的全球首款皮下注射PD-L1——恩沃利單抗再次進入大眾視野。

【資料圖】

這款抗癌藥由康寧杰瑞和思路迪共同研發，康寧杰瑞負責臨床前研究和生產工藝研究，思路迪負責臨床研究，大中華區銷售則交由先聲藥業。思路迪如果通過上市聆訊，這一款創新藥就成為與三家上市公司息息相關的支撐點。

為何一款PD-L1單抗能支撐三家上市企業？又為何會形成一款藥的利益，由三家共享的奇異景象？

PD-1/L1為何如此火爆？

什么是PD-1和PD-L1？

人體內有許多免疫檢查點，無法通過檢查點的細胞將被識別為異類，被免疫系統消滅。PD-1就是其中一個免疫檢查點，而PD-L1就是PD-1的配體，配體成功，則通過免疫檢查。腫瘤細胞表面有很多PD-L1，與免疫檢查點PD-1結合，就能騙過免疫系統，不受免疫細胞的攻擊。

我們俗稱的PD-1/L1藥物，實際上是一種抑制劑，阻斷PD-1和PD-L1的結合，從而避免腫瘤細胞的免疫逃逸。大部分藥物作用于PD-1，如恒瑞的卡瑞利珠單抗，小部分作用于PD-L1，如羅氏的阿替利珠單抗。

PD-1/L1抑制劑被稱為“抗癌神藥”，主要有三方面原因。

一、開啟了腫瘤的免疫療法

傳統的癌癥治療，是通過外科手術及放化療，直接消除腫瘤，代價就是正常細胞也會受損，而PD-1/L1抑制劑，是釋放免疫系統自身的作用，精準打擊腫瘤細胞。

2014年首款PD-1抑制劑上市，標志著免疫治療的時代來臨，是人類首次通過藥物調節免疫系統來有效治療腫瘤。

例如，帕博麗珠單抗（俗稱K藥）在2020年的研究數據顯示，非小細胞肺癌的5年生存率較化療組提升近一倍，患者生存時長的中位數比化療要多一年。

二、適用廣泛，可治療多種癌癥

PD-L1在多種腫瘤細胞均有表達，因此從原理上看，PD-1/L1免疫治療具有廣譜性，適應癥廣泛。

目前，PD-1/PD-L1抑制劑在全球范圍已批準用于治療十多種癌癥，如淋巴瘤、腎細胞癌、胃癌等，還有更多的適應癥如子宮內膜癌、前列腺癌等，在臨床試驗中也取得了良好療效。特別是對于傳統療法束手無策的晚期癌癥，PD-1/L1帶給了患者一絲希望。

三、聯合其它藥物使用，療效遠超單藥

PD-1/L1還是一種基石藥物，可與多種抗癌藥物聯合使用，比單藥的療效有顯著提升。

如納武利尤單抗（俗稱O藥）的全球大規模臨床試驗顯示，聯合化療治療晚期胃癌，客觀緩解率達到59%，顯著高于單獨化療組的 41%。

除了與化療聯合，也可以與其它免疫藥物聯合，能把惡性黑色素瘤的5年生存率由15%提升至50%以上。

而且，PD-1/L1還可以用于首次治療、其它治療失敗后的二次治療、術前和術后輔助治療等癌癥治療的各個階段，治療方案有多種可能性。

美國前總統卡特在2015年罹患惡性黑色素瘤，就是采用上述的K藥進行治療的，只用了半年多即告康復。彼時K藥和O藥上市不足一年，對黑色素瘤等的驚人療效帶火了PD-1藥物。K藥長年在全球最暢銷的抗癌藥物中排名第一，2021年為默沙東貢獻了全年30%以上的營收，年銷售額達到171.8億美元。

*單抗類藥物采用通用名，其它采用品牌名

K藥、O藥等龍頭產品的火爆銷量，以及PD-1/L1抑制劑的獨特優勢，激起了近幾年國內外PD-1/L1研發熱潮。

內卷嚴重的PD-1單抗

目前，全球范圍內有4000多個PD-1/L1的在研臨床試驗，而PD-1/L1的全球市場規模到2025年預計達到600億美元，中國市場占比雖然不足15%，但復合年增長顯著高于全球水平。

國內已上市的基于PD-1/PD-L1靶向的單抗注射藥物，已有15種，其中包括11款國產和4款進口。此外，還有數十個PD-1/L1臨床項目正在進行中，這個賽道可謂競爭異常白熱化。

在資本的催熱下，幾乎每個國內藥企都有PD-1/L1產品線，同質化競爭嚴重，產品之間無明顯差異。

而恩沃利單抗，作為首款皮下注射單抗，對比以往靜脈注射藥物，有著經濟性、便利性等方面的優勢，而且實驗結果表明安全性也更高。

靜脈輸注一般需要30-60分鐘，劑量大，可能存在刺激性且不良反應增加，而皮下注射用時則短得多，恩沃利單抗只需30秒。更重要的是，患者為了靜脈輸注往往需要跑去三級大醫院，往返路程和住宿費用也是不少的一筆開銷，而皮下注射可以就近找診所或社區醫院進行。還有約10%的癌癥患者，由于長期輸液導致血管變窄，而皮下注射就能用于這些不適合靜脈給藥的患者。

對比市場上現有的PD-1/L1單抗產品，恩沃利由于注射方式的改變，完整療程下來也能幫患者省下一筆不菲的治療費用。

有了以上的優勢，市場對恩沃利的后續銷售持樂觀態度，但是從目前已上市的國產單抗來看，PD-1/L1普遍面臨兩難境地。

恒瑞、君實生物、信達生物、百濟神州擁有四大國產PD-1單抗，為了以量換價，進入醫保目錄后，價格降幅達60%以上。然而目前通過審批的大都是小眾腫瘤適應癥，導致這些單抗藥在進入醫保后，都有不同程度的銷售額下滑。

不進醫保，患者會傾向于選擇其它同類醫保藥物；進了醫保，銷量增長有限，不足以彌補降價帶來的營收縮水。

但藥監局對某款藥品的注冊審批，只針對特定一種適應癥，如果需要增加適應癥，則需要臨床試驗成功后再申請。比如百濟神州的替雷利珠，2019年首次上市獲批的是霍金奇淋巴瘤，2020年新增尿路上皮癌，2021年陸續獲批非小細胞肺癌和肝細胞癌。同時，進入醫保目錄也是如此，只有醫保目錄限定的適應癥可以報銷，此范圍外適應癥的使用，即使藥監局已批準，也是不予報銷的。

因此，為了擴大銷量，PD-1/L1單抗的決勝關鍵就是看誰能更快獲批更多適應癥，然后參加醫保談判。

產品上市只是開始，后續為了擴展適應癥的臨床研究仍耗時耗資，在這個白熱化的賽道上大家都在搶時間。而且，藥監局已經明確，反對重復建設，不鼓勵藥品過度同質化的競爭。

留給PD-1/L1的時間不多了。

扎堆紅海，不如去開拓新藍海

雖然大家都趕時間，但是創新藥的研發和商業化，必經四大關鍵階段和兩大關鍵審批點，全程費時又費錢：

- 藥物發現，就是針對某類疾病尋找靶點，選擇化合物組合

- 臨床前研究，主要是藥代動力學等研究，通過動物試驗初步評估化合物安全性

- 臨床申請，向藥監局申請進行臨床試驗，到期如無回復則視為綠燈

- 臨床試驗一、二期，少量人體試驗

- 三期臨床，大樣本量人體試驗

- 申請上市，向藥監局提出新藥上市注冊申請，審批只針對臨床試驗成功的適應癥

藥品研發流程

整個研究過程耗時數年乃至十幾年，耗資可達數億，因此為了多款產品加速上市，一般的生物制藥企業會通過合作或外包，借助外力完成商業化。

康寧杰瑞和思路迪就是在這個背景下達成的合作。康寧杰瑞意識到自己的研發力量有限，繼續在PD-1單抗上與大藥企拼殺占不了多便宜。因此在恩沃利單抗研發過程中，把臨床前階段完成后，就交由思路迪繼續進行臨床試驗并申請上市。

這讓康寧杰瑞能夠抽身出來，調動優勢兵力專注于雙抗管線。目前康寧杰瑞自主研發的PD-L1/CTLA-4雙特異性抗體，已到臨床三期，上市希望就在眼前。

這也解釋了，為何康寧杰瑞明明有研發能力，還愿意出讓一半利益讓思路迪參與合作研發。

使用同樣邏輯的還有康方生物，6月其自主研發的卡度尼利單抗獲批上市，這是國內首款PD-1/CTLA-4雙抗，搶了康寧杰瑞的先機。

而康方生物也是國內唯一擁有兩個PD-1/L1上市產品的企業，去年上市的派安普利單抗，是由康方生物與中國生物制藥旗下的正大天晴共同擁有的，正大天晴負責后續的商業化及銷售，生產方面暫由康方生物進行，待正大天晴的新廠投產后移交給對方。

康方生物有十多個抗腫瘤的候選藥物，重點都在新靶點和雙抗上。既然PD-1/L1已成紅海，各大生物科技公司（以下簡稱Biotech）紛紛也在尋求新靶點。

事實上，PD-1/L1是免疫療法中最常見的靶點之一，此外還有CTLA-4、VEGF、CD47等，每年還有新的免疫檢查靶點被發現。免疫療法的藥物開發才剛剛起步，未來的新靶點藥物空間廣闊。

所以與外部合作進行成熟產品的商業化，把精力放在新靶點藥品研發，已成為不少中小藥企青睞的策略。

泡沫過后創新藥的價值回歸

近期有消息稱，基石藥業正在謀求收購，通過高盛尋求國內外買家。基石藥業雖然成立才6年，就已擁有舒格利單抗等4款創新藥，作為港股上市企業，屬于biotech中的佼佼者，如今卻走上賣身這條路，也是從側面反映了近兩年的創新藥寒冬現狀。

從2015年藥監局開啟深化改革以來，政策紅利下無數Biotech如雨后春筍涌現，港股18A規則開放了暫無收入和利潤的Biotech的上市通道，進一步釋放了資本對創新藥的熱情，也迎來了Biotech的港股IPO井噴。四年來有近50家Biotech通過18A規則上市，募資超千億港元。

資本規避風險的天性，牽動Biotech扎堆于已被市場認可的腫瘤免疫賽道，讓國內創新藥五年時間迅速走完了國外十多年才走完的路。

以資本市場變現為目標的拔苗助長，高度的同質化競爭很快就走到了價格戰。創新藥剛上市不久，就被醫保拉到地板價，Biotech投入產出比不及預期，資本熱情迅速降溫，港股18A企業幾乎全部破發，不少股價腰斬后再看不到抬頭希望。

沒有了資本加持，Biotech的現金流馬上趨緊。之前Biotech瘋狂擴張產品管線，多線同時燒錢，甚至不少還在拿地投產建廠。如今，不少Biotech手上的現金不足支撐兩年的研發。Biotech紛紛裁員、暫停項目乃至賣身也是情理之中的結局。

但是在這寒冬之中，創新藥的曙光才開始顯現。

Biotech的長項本就在前端科研，而不是生產和商業化，其核心價值是創新?！丁笆奈濉贬t藥工業發展規劃》再次強調堅持創新引領，把創新作為推動醫藥工業高質量發展的核心任務，支持企業盯緊新靶點、新機制藥物開展研發布局。

泡沫過去，行業也在調整，PD-1/L1已從香餑餑變成雞肋，還沒有上市的產品越來越難有出頭之日，而已擁有上市產品的Biotech也在尋找新的出路，布局雙抗等其它靶點的產品管線，這符合國家支持的創新藥的研發方向。

這是一個必經的階段，Biotech經歷陣痛和洗牌后，回歸價值。如果能堅持走下去，不再跟在國際大藥企背后亦步亦趨，真正創新出全球首創藥，這才是中國醫藥的未來前景。

當然這個過程很漫長，從新靶點的發現到創新藥上市，至少要十年時間。國內創新藥產業，雖然在近十年發生了巨變，但離真正的創新還有很長的一段路要走。這個過程對于已經內卷嚴重的Biotech是很痛苦的，不過對行業整體而言，隨著產業鏈細化分工的成熟，創新藥未來可期。

*本文基于公開資料撰寫，僅作為信息交流之用，不構成任何投資建議

標簽： 臨床試驗 皮下注射 腫瘤細胞